En 2005 participó en Sin City, exitosa adaptación de la novela gráfica de Frank Miller. En ella Brittany Murphy interpretaba a Shellie, la novia de Clive Owen en la tercera de las historias del film, titulada "La gran masacre" y donde también aparecían Benicio del Toro y Rosario Dawson.
Otros de sus trabajos más destacados en el cine fueron Muérete, bonita (1999), comedia negra junto a Kirsten Dunst y Denise Richards; Ni una palabra (2001), thriller psicológico donde compartió protagonismo con Michael Douglas; la independiente Spun (2002), sobre las experiencias de un grupo de drogadictos; o la divertida Niñera a la fuerza (2003) con Dakota Fanning.
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